藥物警戒快訊 第9期（總第209期）2020年09月24日發布　　內容提要　　美國刪除卡格列凈的腿部和足部截肢風險黑框警告　　英國提示巴瑞替尼的增加憩室炎風險　　日本警示氟維司群注射液的注射部位壞死和潰瘍風險　　歐盟建議撤銷醋酸烏利司他治療子宮肌瘤的銷售許可　　愛爾蘭警示有血栓形成傾向或靜脈血栓栓塞(VTE)危險因素的患者慎用含睪酮的藥物制劑美國刪除卡格列凈的腿部和足部截肢風險黑框警告　　2020年8月26日，基于美國食品藥品監督管理局(FDA)發布的藥品安全性通訊，對2017年5月16日發布的《FDA藥品安全性通訊：FDA確認糖尿病藥物卡格列凈(Invokana、Invokamet、Invokamet XR)伴隨腿部和足部截肢風險升高》進行更新，刪除相關黑框警告。　　基于對3項臨床試驗新數據的評價，FDA從糖尿病藥物卡格列凈(Invokana、Invokamet、Invokamet XR)的處方信息中刪除了截肢風險方面的黑框警告。　　卡格列凈最初被批準在結合節食和鍛煉時用于降低2型糖尿病成人患者的血糖。基于當時對卡格列凈截肢風險與其潛在獲益的評估，FDA在2017年要求增加相關黑框警告。FDA對新臨床試驗數據的后續評價顯示與心臟和腎臟相關的其他獲益，從而產生了其他批準的用途。具體而言，卡格列凈2018年被批準用于在患有已知心臟病的2型糖尿病患者中以降低發生重大心臟相關事件的風險(如心臟病發作、卒中或死亡);2019年被批準用于在患有2型糖尿病和糖尿病腎病患者中以降低終末期腎臟疾病、腎功能惡化、心臟相關性死亡以及心力衰竭致住院治療的風險。　　總體而言，卡格列凈對心臟和腎臟疾病的這些新識別的效應顯示該藥品的獲益顯著增強。近期臨床試驗的安全性信息還表明，盡管卡格列凈仍會使截肢風險升高，但該風險低于既往描述，尤其是在進行恰當監測時。基于這些考慮，FDA的結論為應刪除黑框警告。卡格列凈伴隨的截肢風險仍然存在，在處方信息中的“警告與注意事項”項下進行了描述。　　醫務人員和患者應繼續認識到預防性足部護理的重要性，并監測腿部和足部的新疼痛、觸痛、褥瘡、潰瘍和感染。選擇抗糖尿病藥物時，應考慮可能易導致患者截肢的危險因素。　　卡格列凈屬于一類被稱為鈉-葡萄糖共轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑的藥物。它可通過促使腎臟將體內糖分經尿液清除以降低血糖。未經治療的2型糖尿病會導致嚴重問題，包括失明、神經和腎臟損害以及心臟病。　　(FDA網站)　　原始鏈接：　　https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-removes-boxed-warning-about-risk-leg-and-foot-amputations-diabetes-medicine-canagliflozin英國提示巴瑞替尼的增加憩室炎風險　　2020年8月26日，英國藥品和健康產品管理局(MHRA)發布信息稱，對于有憩室病的患者和那些同時接受與增加憩室炎風險相關的藥物治療的患者，應慎用巴瑞替尼。巴瑞替尼(商品名Olumiant)是一種Janus激酶(JAK)抑制劑藥物，于2017年2月首次在歐盟獲得批準上市，巴瑞替尼用于治療對一種或多種緩解疾病的抗風濕藥物反應不充分或不耐受的中度到重度的成年人活動性類風濕關節炎。　　一項歐洲審查評估了世界范圍內臨床試驗和臨床(上市后)使用中報告的與巴瑞替尼相關的憩室炎病例報告。　　臨床試驗案例　　在巴瑞替尼治療類風濕關節炎的臨床試驗中，13380患者-年中，在3770例患者中觀察到21例憩室炎報告(其中3例[14%]并發胃腸穿孔)，發病率為0.16/100患者-年[95% CI為0.10-0.24]。　　在21例患者中，7例(33%)有憩室病或憩室炎的病史。在合并治療藥物方面，21例患者中13例(62%)接受皮質類固醇長期治療，9例接受非甾體抗炎藥長期治療，4例接受乙酰水楊酸(阿司匹林)治療。在英國，憩室炎和憩室病的病例報告也在巴瑞替尼用于未批準適應癥的其他情況的臨床試驗中被報道。總的來說，臨床試驗中使用巴瑞替尼觀察到的憩室炎發生率為0.43%(罕見)。　　上市后使用案例　　關于巴瑞替尼上市后臨床試驗以外的應用，截至2019年12月31日，全球已報告了35例憩室炎的自發性病例報告。在這些病例中，25例(71%)有憩室炎的病史和/或長期使用非甾體抗炎藥、皮質類固醇或阿片類藥物，這些已知是憩室炎的重要危險因素。然而，10例患者沒有相關的疾病史或使用合并藥物等混雜因素。憩室炎并發胃腸穿孔5例(14%)。這些病例無一死亡。臨床試驗和上市后病例的憩室炎發病起始時間從6天到6年不等。大多數病例發生在90天以上的治療之后。　　憩室炎也是另一種JAK抑制劑-托法替布的潛在副作用，托法替布用于治療類風濕性關節炎、銀屑病關節炎、潰瘍性結腸炎。對于有憩室炎危險因素的患者，開具托法替布的處方也應采取同樣的謹慎態度。　　給醫務人員的建議:　　● 服用巴瑞替尼的患者中有憩室炎和胃腸道穿孔的報告。　　● 大多數(但不是全部)憩室炎病例，發生在同時服用與增加憩室炎風險相關藥物的患者中。　　● 對于已存在憩室病的患者和長期服用與憩室炎風險增加相關的藥物(如非甾體抗炎藥(NSAIDs)、皮質類固醇和阿片類藥物)的患者，應謹慎使用本品。　　● 建議服用巴瑞替尼的患者，如果出現嚴重腹痛，特別是伴有發燒、惡心和嘔吐或憩室炎的其他癥狀，應立即就醫。　　● 如使用巴瑞替尼的患者出現了新的腹部癥狀和體征，確保及時評估，以識別早期憩室炎或胃腸道穿孔。　　(英國藥品和健康產品管理局MHRA網站)　　原文鏈接：　　https://www.gov.uk/drug-safety-update/baricitinib-olumiant-increased-risk-of-diverticulitis-particularly-in-patients-with-risk-factors日本警示氟維司群注射液的注射部位壞死和潰瘍風險　　日本厚生勞動省(MHLW)及藥品和醫療器械管理局(PMDA)近期宣布修改氟維司群注射液(fulvestrant，商品名：Faslodex芙仕得)的產品說明，在“具有臨床意義的不良反應”項下增加注射部位壞死和潰瘍的有關提示。　　氟維司群注射液(250mg)在日本獲批用于乳腺癌治療，給藥途徑為肌注。日本在過去的3個財政年度間，共收到6例注射部位壞死和潰瘍相關報告，其中5例報告的不良事件與懷疑用藥可能有關。截至目前未收到死亡報告。MHLW和PMDA咨詢專家評估后認為，有必要修改氟維司群注射液的產品說明。　　根據PMDA網站發布的信息，此次氟維司群注射液產品說明書增加的內容如下(帶下劃線的文字為新增內容)：　　在“具有臨床意義的不良反應”項下增加：“注射部位壞死，潰瘍：可能發生注射部位壞死，潰瘍。應仔細監測患者情況，一旦發生任何異常，應采取適宜措施。”　　(日本藥品和醫療器械管理局PMDA網站)　　原文鏈接如下：　　https://www.pmda.go.jp/english/safety/info-services/drugs/revision-of-precautions/0008.html歐盟建議撤銷醋酸烏利司他治療子宮肌瘤的銷售許可　　歐洲藥品管理局(EMA)藥物警戒風險評估委員會(PRAC)的一項審查證實，用于治療子宮肌瘤的5毫克醋酸烏利司他(商品名Esmya和仿制藥)可導致肝損傷，包括需要肝移植。因此，PRAC建議撤銷這些藥物的銷售許可。　　PRAC在其審查中考慮了所有可用的證據，包括報告的嚴重肝損傷病例。還咨詢了患者和醫務人員代表，包括婦科專家。由于無法確定哪些患者的風險最大，也無法確定降低風險的措施，因此PRAC得出結論，這些藥物的風險大于其益處，因此不應在歐盟上市銷售。　　作為預防措施，在等待這次審查的結果時已經暫停5毫克醋酸烏利司他治療子宮肌瘤。　　醋酸烏利司他也被批準作為一種單劑量藥物用于緊急避孕。本建議不影響單劑量醋酸烏利司他用于緊急避孕(ellaOne和其他商品名)，也不擔心這些藥物會造成肝損傷。　　PRAC的建議現在將被轉交給EMA的人類藥物委員會(CHMP)，后者將采納該機構的意見。　　更多關于藥物的信息　　在尚未進入更年期的婦女中，醋酸烏利司他被批準用于治療中度至重度子宮肌瘤，這是子宮的非癌性腫瘤。在女性手術切除肌瘤之前，會使用長達3個月的時間，而且烏利司他在其他女性中也被長期間歇使用。　　2012年，Esmya(醋酸烏利司他)在整個歐盟獲得授權。 Esmya是2018年前一次審查的主題。在2018年，醋酸烏利司他Gedeon Richter在整個歐盟獲得授權。幾個歐盟國家通過國家程序以不同的商品名稱批準了醋酸烏利司他仿制藥。　　更多關于程序的信息　　歐盟委員會根據指令2001/83/EC第31條的要求，對Esmya、醋酸烏利司他Gedeon Richter和仿制藥進行了審查。　　這項審查是由藥物警戒風險評估委員會(PRAC)進行的，該委員會負責評價人用藥物的安全問題。　　2020年3月12日，PRAC建議在審查進行期間暫停5毫克醋酸烏利司他(Esmya和仿制藥)的上市許可。歐盟委員會于2020年3月25日發布了一項具有法律約束力的決定，暫停了該銷售授權。　　PRAC的建議現在將提交給人類藥物委員會(CHMP)，該委員會負責處理與人類使用藥物有關的問題，委員會將采納該機構意見。審查程序的最后階段是歐洲委員會通過一項適用于所有歐盟成員國的具有法律約束力的決定。　　(歐盟EMA網站)　　原文鏈接：　　https://www.ema.europa.eu/en/news/prac-recommends-revoking-marketing-authorisation-ulipristal-acetate-uterine-fibroids愛爾蘭警示有血栓形成傾向或靜脈血栓栓塞(VTE)危險因素的患者慎用含睪酮的藥物制劑　　2020年5月，愛爾蘭健康產品監督管理局(HPRA)在藥物安全性通訊中提示含睪酮的藥物制劑應慎用于有血栓形成傾向或靜脈血栓栓塞(VTE)危險因素的患者。　　在對口服、局部和注射含睪酮藥物進行的一項最近定期評價后，歐洲藥品管理局(EMA)藥物警戒風險評估委員會(PRAC)建議對含睪酮藥物制劑產品信息進行更新。在愛爾蘭，這些產品獲批作為睪酮替代療法用于男性性腺功能減退癥。基于一項文獻評價，尤其是獲自Glueck et al.的研究數據，PRAC認為應修訂產品信息(產品特性概要(SmPC)和包裝說明書(PL))中現有涉及凝血功能障礙的警告，以強調在具有靜脈血栓栓塞(VTE)危險因素的患者中應慎用。與之相似，將納入一項警告以指出有血栓形成傾向患者中已有VTE病例報告，包括一些正在進行抗凝治療的病例。因此，應對具有血栓形成傾向患者中首次血栓形成事件后而繼續實施睪酮治療進行謹慎評價，在繼續治療的情況下，應采取進一步措施以最小化個體VTE風險。此外，PRAC認為有必要在包裝說明書中詳細說明VTE的危險因素，并另行加入血栓形成的體征和癥狀，以向患者強調這些信息。　　對醫務人員的建議　　在有靜脈血栓栓塞(VTE)危險因素的患者中，應慎用局部、口服和注射用含睪酮藥物制劑。　　在有血栓形成傾向患者中已有VTE病例報告，包括一些正在進行抗凝治療的病例。對血栓形成傾向患者中首次血栓形成事件后繼續進行睪酮治療需謹慎評價，并采取措施以最小化個體VTE風險。　　(愛爾蘭健康產品監督管理局HPRA網站)　　原文鏈接：　　https://www.hpra.ie/docs/default-source/publications-forms/newsletters/hpra-drug-safety-issue-number-98.pdf?Status=Master&sfvrsn=7　　以上全部內容均摘自國家藥品不良反應監測中心網站